مجله میکروب شناسی پزشکی ایران

نظارت باکیفیت بالا، بر اساس پژوهش‌های بنیادین حداقل در دو زمینه قابل بررسی است. ابتدا، نظارت آزمایشگاهی است که مثال بارز آن توسعه ایمنی با بهبود روش‌های سنجش توانایی و اثربخشی محصول است. در واقع علومی که در استاندارد سازی ارزیابی‌ها برای اهداف نظارتی بکار گرفته می‌‌شوند. دوم، دانش توسعه ابزارهای بالینی برای آنالیز ریسک تصمیم‌گیری و طرح روش‌های جدید مراقبت دارویی است. به‌عبارت‌دیگر علومی که برای استاندارد سازی فرایندهای نظارت بر عوارض جانبی و حوادث ناگوار بعد از ایمن‌سازی، طرح‌های ابتکاری می‌‌دهد. علم نظارت به‌ طور کلی به‌ دنبال توسعۀ ابزارها، استاندارد‌ها، و روش‌های جدید برای ارزیابی ایمنی زیستی، اثربخشی، کیفیت و عملکرد محصولات است. زیرا در زمان تصویب واکسن، سلامت و اثربخشی بالینی بر پایه جمعیت نسبتا کوچکی گذاشته می‌شود که هدف واکسیناسیون هستند. در حالی‌ که در هر برنامۀ جامع واکسیناسیون، سطح وسیعی از تنوع ژنتیک جمعیت‌های انسانی وجود دارد که ممکن است در آنها عوارض جانبی دیده شود؛ مسئله‌ای که مشاهده آن در طول آزمایش‌های بالینی اولیه امکان‌پذیر نبوده است. از این‌ روا برنامه PRISM (Post-Licensure Rapid Immunization Safety Monitoring)، توسط FDA راه‌ اندازی شد تا بر اساس داده‌های مرکز خدمات درمانی و پزشکی، با روش نظارت در زمان اجرا، تلاش پیشگامانه‌ای برای بهبود سنجش‌های ایمنی زیستی واکسن پس از ورود به بازار به وجود آید (1, 2). از دیگر تلاش‌های بین‌المللی، پروژه نظارت بر عوارض جانبی واکسن (VAESCO) در اروپا است که پتانسیلی برای بررسی جهانی سلامت واکسیناسیون محسوب می‌‌شود (3). نظارت در زمان اجرا برای شناسایی سریع عوارض جانبی واکسن، نقش مهمی نه‌ تنها در جلوگیری از وقوع اتفاق مشابه دارد، بلکه به بهبود اعتماد عمومی از سلامت آن نیز کمک خواهد کرد.

در این مطالعه، به بررسی چالش‌های پیشرو کنترل کیفیت واکسن خواهیم پرداخت؛ چالش‌هایی که به‌کارگیری روش‌های جدید آنالیز درزمینۀ سنجش اثربخشی‌ محصول نهایی، بخشی از آنها را برطرف نموده است. از آنجاکه واکسیناسیون برای افراد سالم و معمولا کودکان انجام می‌‌شود تا در برابر بیماری‌هایی محافظت شوند که شاید هرگز با آن روبرو نشوند، ارزیابی سود-زیان بالقوۀ واکسن نیاز به بررسی‌های دقیق دارد. بنابراین استفاده از رویکرد نظارتی با سطح پایین، خطر بسیار زیادی دارد. ازاین‌رو، باوجود منفعت بیشتر سامانه‌های جدید تولید، نسبت به انواع سنتی، باید به درصد قابل قبولی از اعتمادسازی در آنها نیز دست یافت. دستورالعمل نظارت جهانی واکسن‌ها، به بررسی محصولات، فن‌آوری‌های تولید و روش‌های آنالیز جدید، و افزایش داده از سود-زیان بالقوه واکسن‌های موجود و آینده می‌‌پردازد. بعلاوه، علم نظارت به مقابله با چالش‌های توسعه علمی و تجاری واکسن کمک می‌‌کند.
 

1.1. توسعه روش‌های نوین برای ارزیابی واکسن‌های غیرفعال آنفلوانزا

ویروس آنفلوانزا از نظر ژنتیکی و آنتی‌ژنیک با فرایند تدریجی antigenic drift، منجر به اپیدمی‌ و با antigenic shift منجر به پاندمی‌ ناگهانی و چشمگیر می‌‌شود. این بدان معنی است که در زمان نظارت بر بیماری، به‌ روز رسانی مطابق با سویه‌های بالینی و تجدید سالیانه واکسن به‌ جای سویه‌های واکسن‌های موجود، ضروری است. این در حالی است که تلاش‌ها برای ساده‌ سازی فرایند تولید واکسن‌های به‌ روز آنفلوانزا، مزیت‌های بسیاری در ایجاد سلامت عمومی دارد. از نمونه‌های مهم بهبود بررسی قدرت واکسن‌های آنفلوانزا، به‌ کارگیری روش‌های جدید برای تولید واکسن H1N1 تک‌ ظرفیتی پاندمیک در چین است. روش فعلی سنجش واکسن آنفلوانزای غیرفعال، روش Single Radial Diffusion (SRD) است که به‌طور موفق نزدیک به چهل سال است مواد بیولوژیکی و پروتئین HA واکسن را اندازه‌گیری می‌کند. این روش ایمنولوژیک به موادی از جمله آنتی‌ژن و آنتی‌بادی‌های مربوط به سر و تیپ ویروس مورد استفاده در واکسن نیاز دارد و در نتیجه به‌ روز رسانی سالانۀ آن یک فرایند زمان‌بر است.
تولید آنتی سرم مرجع پروتئین HA معمولا شامل هضم آنزیمی و خالص‌سازی آن از ویروس و سپس ایمن‌سازی گوسفند با آن می‌‌شود. سرم گوسفند حاوی آنتی‌ بادی‌های اختصاصی سویه‌های مورد استفاده است و به‌عنوان مرجع استانداردی برای تولیدکنندگان تست اثربخشی واکسن آنفلوانزا در نظر گرفته می‌‌شود. اگرچه این رویکرد برای توسعۀ آنتی‌بادی‌های ضد HA معمولا موثر است، مواردی وجود داشته است که در آن ویژگی‌های خاصی از برخی سویه‌های ویروس آنفلوانزا، دست‌یابی به میزان کافی HA را دشوار کرده است. بنابراین، روش جایگزینی که متکی بر دسترسی و یا تخلیص HA برای ایمنی‌زایی نباشد، بایستی توسعه یابد. در این مسیر، با استفاده از فناوری‌های DNA نوترکیب و تولید پلاسمید رمزگذار آن، پروتئین HA را می‌‌توان با تزریق مستقیم پلاسمید به داخل بدن گوسفند، تولید نمود. سطح تولید آنتی‌بادی، با تزریق‌های متوالی وکتور ویروسی مهندسی‌ شده با HA همان سویه واکسن افزایش می‌‌یابد. این آنتی‌ بادی‌های ضد HA به‌طور مؤثر در سنجش اثربخشی و ارزیابی واکسن H1N1 و H5N1 تجاری استفاده و امکان جایگزینی آن به‌عنوان یک روش جدید ثابت‌شده است (5). بدین ترتیب، دسترسی به واکسن آنفلوانزای فصلی، با توسعۀ ارزیابی و اعتبار‌سازی موفق سنجش‌های جایگزین افزایش می‌یابد. البته هر روش جدید نیاز به بهبود روش فعلی برای اندازه‌گیری آنتی‌ژن و نظارت بر پایداری واکسن دارد. روش‌های حال حاضر، شامل استفاده از موادی است که واکنش متقاطع با طیف وسیعی از گونه‌های مختلف دارند و از آنها در فصل‌های پی‌ در پی استفاده می‌‌شود (لغو نیاز فعلی برای تولید صنعتی از مواد آنتی‌ژن) و یا استفاده از روش‌های فیزیکی و شیمیایی است که تنها برای اندازه‌گیری ترکیبات زیستی مربوط به پروتئین هستند (6).
 

2.1. استاندارد‌سازی کنترل کیفیت و ایمنی‌زایی واکسن جدید انتروویروس 71

با شناسایی انتروویروس 71 (EV71) در سال 1969 در ایالات متحده، این ویروس به‌عنوان مسئله مهمی در بهداشت عمومی منطقه آسیا و اقیانوس آرام و حتی فراتر از آن شناخته شد که با درگیر نمودن دست ‌و پا و دهان (HFMD) با یا بدون عوارض عصبی و سیستمیک، در برخی شیوع‌ها، منجر به مرگ‌ و میر بالا می‌‌شد. به‌طوری‌که در سال 2009، منجر به 1.16 میلیون مورد بیماری و 353 مرگ‌ و میر و در سال 2010، 1.77 میلیون مورد بیماری و 905 مرگ‌ و میر شد. در سال 2008، تعداد موارد HFMD در چین تا 0.49 میلیون نفر گزارش شد، که از این میان، 126 مورد مرگ بود و در سال 2011، 1.64 میلیون مورد بیماری و 506 مرگ‌ومیر مشاهده شد (7). ازاین‌رو بیش از ده تولیدکننده واکسن‌های EV71 در چین توسعه یافت. بااین‌حال، چالش‌های متعددی ازجمله انتخاب سویه‌های واکسن، سنجش ایمنی‌زایی و فقدان استانداردهای ملی و بین‌المللی و همچنین مدل‌های معتبر برای کنترل کیفیت منجر به پیشرفت آهسته در تولید این واکسن‌ها شده است. البته، برای غلبه بر برخی از این چالش‌ها، خصوصیات ژنتیکی و آنتی‌ژنیک سویه‌های نامزد تولید واکسن EV71، مورد مطالعه قرار گرفت (8). سپس استانداردهای مرجع اولیه در سطح ملی برای آنتی‌ژن EV71 و آنتی‌بادی خنثی‌کنندۀ آن، نوشته و روش ارزیابی مناسب برای سنجش اثربخشی آن توسط انستیتو ملی کنترل غذا و دارو در چین (NIFDC) ابداع شد (9, 10). علاوه بر این مطالعات، با بررسی سطح آنتی‌بادی‌ مادری EV71 در نوزادان، مدت زمان ایدئال برای ایمن‌زایی اولیه در نوزادان در حدود دو تا پنج‌ماهگی تشخیص داده‌شده است (11، 12). درنتیجه امروزه، سه تولیدکنندۀ واکسن‌های EV71 وارد فاز 3 آزمایش‌های بالینی شده‌اند. بااین‌حال، چالش‌های باقی‌مانده، توسعۀ مدل‌های حیوانی مناسب برای مکانیسم بیماری‌زایی و حفاظت است.
 

3.1. کاربرد فناوری‌های نوین در تولید واکسن

سیستم‌های رایج تولید واکسن شامل تخمیر و رشد ویروس‌ها در کشت سلولی، و نیز سیستم‌های بیان متکی بر DNA نوترکیب در مخمرها، به‌طورمثال، به خوبی شناخته شده‌اند و مسائل نظارتی مرتبط با آنها در مسیر کاملا مشخصی تنظیم شده است (13). بااین‌حال، امکان تولید در سایر سیستم‌ها مانند بیان در سلول حشرات و یا حشرات زنده (14)، حیوانات و گیاهان تراریخته، یا کشت‌های سلولی جدید، مانند سلول‌های تومور انسانی، وجود دارد (15). البته تمامی این سیستم‌ها، مسائل نظارتی خاص خود را مانند پتانسیل تومورزایی اجزای باقی‌مانده و یا آلودگی‌های ناخواسته دارند، که باید مورد بررسی قرار گیرد (16). زمینه‌های موثر برای بررسی دستورالعمل نظارت بر فن‌آوری نوین تولید واکسن عبارتند از: ارزیابی اینکه آیا 1. واکسن‌های خوراکی تولیدشده از گیاهان تراریخته توانایی القای پاسخ ایمنی نامناسب را دارند؟ 2. ویروس‌های حشرات توانایی بالقوه رشد در انسان و دام را دارند؟، 3. کشت سلولی جدید، فنوتیپ آنتی‌ژنی را به شیوه‌ای تغییر می‌‌دهد که اثرات ایمنی‌زایی (مثبت و یا منفی) داشته باشد؟ (برای مثال تغییر در الگوهای گلیکوزیلاسیون در اثر تغییر میزبان پستاندار به حشرات) و 4. مقدار DNA باقی‌مانده سلول میزبان خطری دارد؟ این نمونه‌ها نشان می‌‌دهد ادامۀ تحقیقات نظارتی برای توسعۀ روش‌های جدید و درک صحیح از میزان سود-زیان آن امری ضروری است.
 

4.1. توسعۀ روش‌های جدید آنالیز

روش‌های جدید آنالیز به‌ویژه درزمینۀ سنجش اثربخشی منجر به کنترل و ارزیابی بهتر کیفیت محصولات نهایی می‌‌شود. طیف‌سنجی جرمی، NMR و CD، برای مطالعۀ ساختار و بررسی حضور مواد جانبی در محصول و پایداری پروتئین، مفید هستند و بدین ترتیب مکمل روش‌های بیولوژیک کلاسیک محسوب می‌‌شوند (17-19). بعلاوه، آنها برای مطالعه واکسن‌های پروتئینی بسیار گلیکوزیله و پلی ساکارید‌های کپسول باکتری مفید هستند. بااین‌حال، بررسی دقیق روش‌های جدید و اعتبارسنجی در مقابل روش‌های سنتی، قبل از تصویب برای اهداف نظارتی ضروری است. توالی‌یابی با توان بالا ("نسل جدید" توالی‌یابی) برای ارائۀ اطلاعات دقیق از توالی‌های ژنتیکی پروتئین موجود در واکسن نهایی، حد واسط‌ها، یا مواد خام مورداستفاده در طول تولید، ابزار بسیار قدرتمندی هستند. با توجه به حساسیت بالاتر شناسایی آلودگی نسبت به روش‌های متعارف (20, 21)، توانایی آن در شناسایی عامل عفونی ناشناخته در یک واکسن اثبات‌شده است (به‌طور مثال در واکسن روتاویروسی (porcine circovirus)) (22-24). ازآنجایی‌که این روش اطلاعات توالی ژنوم یک جمعیت را ارائه می‌‌دهد، می‌‌تواند برای بررسی ثبات ژنتیکی واکسن‌های ویروسی حاوی اسیدهای نوکلئیک با نرخ جهش بالا (مانند ویروس‌های RNA دار) به‌کار گرفته شود (25).

1.2. ارزیابی ادجوانت (adjuvant) واکسن‌های جدید

واکسن‌ها، مشتقات آنتی‌ژنی خالص یا نوترکیب هستند که علیرغم ایمنی زیستی مناسب، اغلب ایمنی‌زایی ضعیفی دارند. استفاده از عوامل همراه مانند ادجوانت می‌‌تواند پاسخ ایمنی را بالا ببرد. اما با توجه به پتانسیل ادجوانت‌ها برای القای بیش از حد مولکول‌های التهابی و تب زا، نگرانی‌هایی در رابطه با ایمنی زیستی آنها وجود دارد. این در حالی است که به دلیل تفاوت‌های نژادی خاص میان جمعیت‌های مدل و انسانی، مطالعات بالینی دربارۀ ادجوانت واکسن‌ها تمامی خطرات را برای عوارض جانبی شناسایی نخواهد کرد. بعلاوه، شناخت کافی از چگونگی فعالیت برخی ادجوانت‌ها در سیستم ایمنی و اثرات کمکی بر کیفیت پاسخ ایمنی واکسن‌ها وجود ندارد. بنابراین مطالعۀ بیشتر درباره مکانیسم‌های فعالیت ادجوانتها (MOA) منجر به تسهیل در انتخاب بهترین نوع و روش تحویل مناسب آن می‌‌شود تا پاسخ‌های ایمنی اختصاصی برای هر پاتوژن خاص به وجود آید. روش دیگر غربالگری سنجش‌های سلول انسانی است که می‌‌تواند اثر ادجوانت را در داخل بدن پیش‌بینی نماید. به‌عنوان مثال، در یک مدل حیوانی، آگونیست‌های گیرنده T (TLR) تب را در خرگوش سفید نیوزیلندی، با پیک اولیه سطح PGE2 در پلاسما القا نمودند که منجر به افزایش سطوح سایتوکاین‌های پیش التهابی و پروستاگلاندین E2 (PGE2) مونوسیت‌های شده بود (26).
 

2.2. شناسایی عوامل مهم در ایجاد پاسخ ایمنی مناسب

در برخی موارد، اندازه‌گیری آنتی‌بادی‌ها برای بررسی اثربخشی واکسن کافی نیست. به‌ویژه در عوامل بیماری‌زایی مانندHIV ، TB، یا مالاریا که پاسخ سلولی ایجاد خواهد شد. در این صورت، انجام مطالعات بالینی برای شناسایی مارکرهای حفاظتی برای اندازه‌گیری اثربخشی واکسن لازم است. به‌عنوان مثال، به‌دلیل درک محدود از پاسخ‌های ایمنی سلولی پیچیده در برابر پاتوژن‌های درون‌سلولی مانند سل، توسعه واکسن‌های آن پیشرفت چندانی نداشته است.

3.دستورالعمل جهانی نظارت بر ارزیابی بالینی واکسن‌ها
 

1.3. استانداردسازی روش ارزیابی پاسخ‌های ایمنی واکسن‌ها

ارزیابی پاسخ‌های ایمنی در برابر واکسن‌های موجود آنفلوانزا بسیار پیچیده بوده و توافقی در مورد روش استاندارد تجزیه‌وتحلیل آن وجود ندارد. واکسیناسیون آنفولانزا با انواع مختلف غیر فعال یا زنده ضعیف شده از طریق روش‌های متنوع تجویز، منجر به مکانیسم‌های ایمنی‌زایی در سطوح متفاوت خواهد شد. بنابراین، تیتر آنتی‌بادی اختصاصی در برابر یک واکسن، مختص همان نوع، و نه دیگران، خواهد بود (27). از طرفی اثربخشی کلاس‌های مختلف برای افزایش آنتی‌بادی‌های ضد آنفولانزا، نسبت به پاسخ ایمنی ناشی از عفونت طبیعی متفاوت است. پروژه‌های تحقیقاتی برای نظارت بر تجزیه‌وتحلیل سطح گسترده‌ای از آنتی‌بادی‌ها می‌‌تواند روند ارزیابی واکسن‌های جدید، ادجوانت، و یا حتی ماهیت سویه‌های ویروس را برای استفاده در واکسن فصلی آنفلوانزا تعیین کند (28). اجرای آزمایش‌های بالینی مداوم ایمنی در برابر عفونت و یا بیماری، برای ارزیابی اثربخشی واکسن‌ها امری ضروری است (29). البته فرایند نظارت نیازمند بررسی، ارزیابی، و همکاری برای رسیدن به توافق بین‌المللی بر روی صحت، وضوح و حساسیت این طرح‌ها است.
 

2.3. توسعه ایمنی زیستی در واکسن‌ها

در بررسی واکسن‌ها همواره برای ارتقای سلامت این محصولات تلاش شده است. با اجرای اقدامات مناسب، ازجمله موارد زیر، به این مهم پاسخ داده شده است:

• حذف عوامل جانبی واکنش‌پذیر واکسن (کاهش ناخالصی‌ها تا کمتر از سطحی که اثرات بالینی به‌وجود آورد).

• تهیۀ راهنمایی برای جمعیت‌های در معرض خطر (توجه در استفاده از واکسن‌های زنده تخفیف حدت یافته برای افراد با سیستم ایمنی سرکوب شده).

• جایگزینی مواد اولیه (به‌عنوان مثال جایگزینی مغز موش با کشت سلولی بافت برای تولید واکسن‌های خاصی نظیر JE و‌ هاری).

• کنترل دقیق مواد اولیه ضروری، مانند سلول و یا پلاسمای انسانی یا حیوانی برای اجتناب از انتقال ترکیبات عفونی از طریق واکسن.

این رویکردها و دیگر اقدامات نظارتی در به‌حداقل‌رسانی عوارض جانبی واکسیناسیون موفق خواهد بود. پیشرفت در ارزیابی‌های حساس و اختصاصی برای پیش‌بینی واکنش‌های حساسیت‌زا در استفاده از فرمولاسیون واکسن و یا عوارض جانبی در زیرجمعیت‌ها بخصوص جمعیت‌های در معرض خطر (مانند نوزادان) بسیار سودمند است.
 

3.3. طراحی نوآورانۀ فرایند ارزیابی بالینی واکسن‌ها

در سال‌های اخیر، برای توسعه واکسن‌های جدید طرح‌های مطالعاتی نوآورانه‌ای برای تأمین نیاز فوری به‌سرعت در حال ارائه هستند. بیماری‌هایی مانند مالاریا، سل، و HIV، به‌خصوص، به چالش کشیده شدند. هدف از طرح آزمون‌ها می‌‌تواند به حداقل رسانی کاندیداهای ناکارآمدی باشد که تا فاز 2 یا 3 پیشروی داشته‌اند. هدف حتی می‌تواند ترویج استفاده کارآمد‌تر‌ از منابع و افزایش سرعت شناسایی واکسن نویدبخش اولیه و دست‌یابی به پاسخ سؤالات علمی باشد. بدین ترتیب واکسن‌های ناکارآمد حذف و مقدار منابع بیشتری به توسعه واکسن مؤثر اختصاص داده می‌شود.
 

4.3. توسعه مدل‌های ریاضی ایمنی زیستی در طول چرخه تولید واکسن

پس از ورود واکسن به بازار، رویکرد نظارتی به دنبال جمع‌آوری داده‌ها در هر مرحله از چرخه تولید محصول و بهبود‌ مطالعات ایمنی زیستی است. آزمایش‌های بالینی واکسن‌ها به دلیل تعداد بسیار زیاد داوطلبان سالم، به‌ویژه نوزادان و کودکان، نیازمند استانداردسازی دقیق‌تری نسبت به سایر محصولات پزشکی است. وسعت مطالعات فاز 3، در نبود یک فرضیه مشخص ایمنی زیستی، مدت زمان لازم برای تصویب واکسن جدید و نجات‌بخش را برای مردم در حال خطر افزایش می‌‌دهد (31، 30). درحالی‌که انواع پیشرفت‌های صورت گرفته به‌خصوص درزمینۀ شبیه‌سازی، چارچوب مطلوبی را به لحاظ نظری برای تصمیم‌گیری مقدار اطلاعات مورد نیاز در هر مرحله از چرخه تولید پیشنهاد می‌‌کند (33، 32). در این میان، مدل‌سازی ریاضی از چگونگی ریسک‌پذیری در مصرف یک واکسن مورد نیاز است. در مناطق پرخطر برای ابتلا به یک بیماری، در سال‌های اولیه برنامۀ ایمن‌سازی، افراد ریسک‌پذیری بیشتری نسبت به یک واکسن اثربخش دارند، به‌ویژه در مورد بیماری که درمانی رایج برای آن نباشد. در چنین شرایطی، با فرض آن‌که مطالعات با کیفیت بالا به‌سرعت و به‌دقت قابل انجام باشد، تعویق جمع‌آوری داده‌های بیشتر به مرحلۀ بعد از ورود به بازار منطقی به نظر می‌‌رسد.

4.دستورالعمل جهانی نظارت بر واکسن ها بعد از ورود به بازار
  
       1.4. لزوم بهبود نظارت بر ایمنی زیستی واکسن پس از ورود به بازار

وجود سیستم‌هایی برای بررسی سریع و دقیق ایمنی زیستی واکسن‌ها بعد از ورود به بازار برای جلوگیری از بروز حوادث ناگوار و حتی نادر امری ضروری است. بااین‌حال، سیستم‌های گزارش همچنین نقش مهمی در تشخیص به‌موقع حوادث غیر مترقبه دارند، به‌ویژه در کشورهای درحال‌توسعه‌ای که ممکن است به دلیل جمعیت بالا، دسترسی به داده‌های الکترونیک پزشکی نداشته باشند. با وجود پیشرفت در استفاده از روش‌های داده‌کاوی، آنالیز دقیق گزارش عوارض جانبی واکسیناسیون به‌عنوان یک چالش، حل‌نشده باقی مانده است (34)؛ زیرا گزارش‌ها، نیازمند ارزیابی کارشناسان بالینی در یک چارچوب "case series"  برای شناسایی الگوهای غیرمعمول است (35). ظهور روش‌های داده‌کاوی جدید و هوش مصنوعی توانایی خلاصه‌سازی اطلاعات زیادی را با استفاده از انواع روش‌های الگوریتمی (36) و آماری (37) دارد تا به دنبال آن دستیابی به گزارش‌های مشابه و بررسی تخصصی فراهم شود (38، 39). اخیرا با راه‌اندازی موفق دو سایت جهانی "Google flu trends" (https://www.google.org/flutrends/about/) و "HealthMap" (http://www.healthmap.org/en/)، امکان دسترسی به اطلاعات بهداشت عمومی در شناسایی شیوع بیماری‌های عفونی با کم‌تر‌ین اتلاف زمان و هزینه فراهم‌ شده است. بااین‌حال، اکثر این موارد فاقد جزئیات لازم برای گزارش‌ سلامت فردی افراد به سیستم‌های گزارش دهی هستند و حتی راه‌اندازی سیستم‌های گزارش دهی خودکار نیز، امکان دستیابی به این اطلاعات را در بسیاری از کشورهای کمتر توسعه‌یافته از طریق ایمیل و رسانه‌های جمعی نمی‌‌دهد. البته با گسترش تلفن‌های همراه و دستگاه‌های نظیر آن ممکن است فرصت جست‌وجوی بهتری وجود داشته باشد. بدین ترتیب، متخصصان بهداشت می‌توانند به‌راحتی با ارسال هشدار عوارض جانبی به مرکز نظارت خبر ‌‌دهند.

5. تحقیقات Cross-cutting برای بهبود یک برنامۀ جهانی نظارت
 

رویکرد نظارتی به دنبال ایجاد تعادل میان اثرات مطلوب دارو در برابر اثرات نامطلوب آن است. سنجش سود-زیان بالقوۀ دارو، فرآیند پیچیده‌ای است زیرا ممکن است اطلاعات جمع‌آوری‌شده از یک نقطه کامل نباشند. به‌طوری‌که تا به امروز، روش استانداردی برای بررسی اثرات سود-زیان واکسن برای کمک به تصمیم‌گیری‌های نظارتی وجود ندارد. در اجرای این امر آنالیزهای تصمیم‌گیری چند متغیره (MCDA) به‌صورت تئوری، می‌تواند مفید باشد (40). به‌طورکلی آزمون MCDA، به‌عنوان مدلی کاملا کمّی برای بررسی اثرات مطلوب و نامطلوب، روابط بالینی و فاکتورهای نامشخص درگیر در مقیاس رایج، به رسمیت شناخته‌شده است. بسته به پیچیدگی داده‌های سود-زیان مورد ارزیابی، ممکن است دو روش مورد استفاده قرار گیرند. روش اول کیفی است، که از یک ماتریس ریسک و عدم قطعیت تشکیل می‌‌شود. این ماتریس امکان تجسم‌سازی از اثرات کلیدی را برای تصمیم‌گیری تعادل فراهم می‌‌نماید. در موقعیت‌های پیچیده‌تر‌ (به‌عنوان مثال، اثرات متضاد متعدد)، MCDA علاوه بر تسهیل در فرایند تصمیم‌گیری، روند نظارت بر تعادل سود و زیان یک محصول دارویی را پس از تایید پشتیبانی می‌‌کند؛ به‌طوری‌که در زمان دریافت داده‌های جدید، با به‌روزرسانی این مدل مطابق اطلاعات جدید قادر به نمایش تغییرات در تعادل سود-زیان خواهد بود.
 

2.5. به‌روز رسانی آنالیز سود-زیان بالقوه در طول چرخه تولید محصول

اعطای مجوز نظارت بر یک محصول، نقطه آغاز چرخه تولید یک واکسن دارای مجوز است، که معمولا چندین دهه طول می‌‌کشد. در این مدت، تغییرات زیادی در فرآیند تولید ایجاد می‌‌شود که این تغییرات باید توسط مقامات ملی (NRA) بررسی و تایید شده باشند. زیرا که با افزایش آزمون‌ها پس از ورود محصول به بازار، در اطلاعات مربوط به آن برای تجویزشوندگان و بیماران تغییر ایجاد می‌‌شود. بسته به تعداد و بزرگی تغییرات تاییدی در فرآیند تولید یا تفاوت در پروفایل‌های ایمنی زیستی و اثربخشی پس از ورود به بازار در مقایسه با موارد قبلی، نسبت سود-زیان توسط سیستم‌های نظارت مورد تجدیدنظر و تعدیل قرار داده می‌شود. با توجه به پیچیدگی واکسن و فرآیندهای تولید آن، گاهی شاهد انحراف از دستورات و مشخصات جایز خواهیم بود که این امر نیازمند ارزیابی جداگانه است. در این ارزیابی‌ها باید به‌دقت میان عرضه و عوارض یا مضرات بالقوۀ آن در بهداشت عمومی تعادل برقرار شود.
مضرات کشف نشده در زمان اخذ مجوز، برای واکسن (و دیگر مواد زیستی) فاکتور مهمی محسوب می‌‌شود. به‌طور مثال، در دهۀ 1990 فعالیت ترانس کریپتاز معکوس در واکسن سرخک دارای مجوز پیدا شد (41). تلاش مشترک صنعت و سازمان‌های نظارتی، هماهنگ با WHO، نشان داد که منشأ آن فعالیت رتروویروس اندوژن مرغی است که بخش جدایی‌ناپذیر از ژنوم سلول‌های جنین جوجه استفاده‌شده برای تولید ویروس سرخک است. این ذرات ویروسی اندوژن برای انسان غیرعفونی نشان داده شد و خطر مشخصی برای دریافت‌کنندگان واکسن نداشت، بنابراین تولید واکسن سرخک با تخم‌مرغ در بازار باقی ماند (42). اخیرا، توالی‌یابی در واکسن روتاویروس زنده مجوزدار، DNA ژنومی circoviruses خوک را نشان داد (23). بررسی‌های بعدی مشخص کرد، تریپسین خوک مورد استفاده در فرایند تولید منبع این آلودگی بوده است (24). این داده‌های آزمایشگاهی با ابزار‌های جدید ارزیابی، کمّی سنجی و تفسیر مضرات مرتبط با این نوع آلودگی‌ها، فرصت مناسبی برای تبدیل داده‌های علمی به تصمیم‌گیری‌های قانونی محسوب می‌‌شود (43).


 6. ارزش نظارت در حمایت از دسترسی جهانی به واکسن ایمن و موثر

1.6. تحقیقات بر روی فرآیند نظارت

بسیاری از نظارت‌ها از طریق قانون، مجوز دسترسی شخص ثالث را به اطلاعات و نمونه‌های مربوط به محصولات خاص محدود کرده‌اند. دسترسی به داده‌ها یا نمونه‌های خام برای دانشگاهیان برای طراحی و آزمایش روش‌های جدید، و یا تایید روش‌های موجود، در وهلۀ اول، نیازمند ایجاد توافق‌نامه با تولیدکنندگان است. درگذشته، تولیدکنندگان، ناظران و دانشگاهیان نتایج حاصل از هر مطالعۀ تحقیقاتی را به شکلی منتشر می‌‌کردند که تولیدکننده دیگری قادر به شناسایی آن نبود. اما امروزه استفاده از نمونه‌های ارائه‌شده برای اهداف تحقیقانی نیز باید توسط تولیدکنندگان موافقت شود. البته نگرانی‌هایی نیز از انتشار اطلاعات محرمانه به گروه‌های ملی مشاور فنی ایمن‌سازی (NITAGs) برای ارزیابی مجدد سود-زیان بالقوۀ واکسن‌ وجود دارد. درحالی‌که نیاز به تسریع در مسیر اخذ مجوز واکسن‌های جدید برای استفاده در برنامه‌های ایمن‌سازی ملی وجود دارد، اما وظایف و مسئولیت‌های نظارت‌کنندگان و گروه‌های مشاوره در ایمن‌سازی متفاوت است و باید به‌وضوح مشخص شود (44-46).


7. استراتژی‌های پیشنهادی مشترک و اقدامات حمایتی از دستورالعمل نظارت جهانی

قبل از تصویب تنظیمات نظارت، ابتدا باید در آزمایشگاه‌های تحقیقاتی آنالیزها و روش‌های جدید آماده‌سازی اعتبارسازی شوند. به‌کارگیری انواع نمونه با تفاوت در فرمولاسیون و فرایند تولید می‌‌تواند بر نتایج آزمون تأثیرگذار باشد. همچنین دسترسی به طیف وسیعی از واکسن‌ها که در تست‌های موجود موفق یا ناموفق بوده‌اند برای ارزیابی روش‌های تست جدید ضروری است. به‌عنوان مثال، مقدار زیادی از واکسن خوراکی پولیوویروس ضعیف شده که در آزمون ویرولانس عصبی میمون موفق بوده‌اند، برای اجرا و ارزیابی آزمون‌های بین‌المللی آنالیز جهش با PCR و شکست آنزیم محدودکننده (MAPREC) و نیز آزمایش در موش تراریخت، مورد نیازند (47). علاوه بر این، تفاوت در نتایج آزمایش میان نظارت‌ها، از طریق به اشتراک‌گذاری نمونه‌ها، آنالیزها و یا استانداردها به حداقل خود می‌‌رسد. این قبیل نمونه‌ها برای ارزیابی روش‌های جدید مفید هستند، به‌ویژه اگر در مرز میان "موفقیت" یا"شکست" آزمایش‌های موجود باشند. ایجاد یک یا چند منبع بین‌المللی نمونه‌برداری نهایتا یک استراتژی الزامی را برای حمایت از دستورالعمل جهانی نظارت به‌وجود می‌‌آورد. پیش‌بینی ‌شده است که مراکز همکار WHO برای تسهیل ذخیره‌سازی نمونه و مبادلات در جامعه بین‌المللی دخالت نماید (48, 49).
 

2.7. آماده‌سازی مرجع بین‌المللی، منطقه‌ای، ملی

محصولات زیستی ازجمله واکسن‌ها، از نظر فعالیت زیستی قابل اندازه‌گیری‌اند. ایمنی‌زایی یک واکسن، به‌عنوان مقدار ماده مورد نیاز برای ایجاد پاسخ ایمنی قابل قبول در میزبان تعریف می‌‌شود. در این میان سنجش کمّی ایمنی‌زایی در مدل‌های حیوانی قابل انجام است. در حال حاضر، روش‌های آزمایشگاهی (مانند ELISA) برای این اندازه‌گیری به‌کار گرفته می‌‌شوند. زیرا نتایج حاصل از چنین روش‌هایی به شکل گرم یا واحدهای  SIقابل گزارش است. ملاحظات مشابهی برای اندازه‌گیری پاسخ‌های آنتی‌بادی در آزمایش‌های بالینی و یا مطالعات سرم نیز صورت می‌گیرد. مسئلۀ مهم توانایی مقایسه نتایج مطالعات در مکان و زمان مختلف است. با گنجاندن یک منبع مرجع که توسط WHO ساخته‌شده، امکان مقایسه نتایج به‌دست‌آمده از آزمایش‌های مربوطه با نتایج مرجع فراهم می‌‌شود (50). این فرآیند شامل آماده‌سازی مواد در یک شکل پایدار، مانند لیوفیلیز در تعداد زیادی سرنگ با مقدار مواد برابر است. این مواد سپس توسط تعدادی آزمایشگاه مورد تایید تست می‌‌شوند. هم‌زمان موارد دیگر ارزیابی و آنالیز نتایج میان آنها، تفاوت‌ها را مشخص می‌‌نماید (51). بنابراین هدف از استاندارد اولیه WHO، یکسان‌سازی مواد مرجع به‌صورت منطقه‌ای یا ملی برای استفاده روش‌های رایج است. در برخی کشورها، آزمایشگاه ملی کنترل استاندارد مطابق استاندارد اولیه کالیبر می‌‌شود. بااین‌حال، آماده‌سازی استانداردهای ملی پرهزینه است و تخصص انجام این کار در بسیاری از کشورها فراهم نشده است. به‌طوری‌که تهیۀ مواد مرجع به‌صورت منطقه‌ای ترجیح داده می‌‌شود. فعالیت‌های منطقه‌ای اروپا برای کنترل کیفیت داروها (EDQM) (52) و دفتر منطقه‌ای جنوب شرق آسیا نمونه‌های مناسبی از آزمایشگاه‌های همکار WHO هستند.


8.نظارت فعال بر ایمنی زیستی واکسن جدید در کشورهای کم‌درآمد و درحال‌توسعه

بسیاری از کشورها ظرفیت و تجربۀ محدودی در اجرای مطالعات اپیدمیولوژی ایمنی واکسن دارند. درگذشته، دسترسی به سیستم جامع ارزیابی ایمنی واکسن در ایالات متحده و اتحادیه اروپا در خدمت نیاز جهانی بود به دلیل اینکه اکثر واکسن‌ها قبل از استفاده در جاهای دیگر، توسط آنها تولید و معرفی‌ شده بودند. در حال حاضر، واکسن‌های جدید معرفی‌شده (مانند مننژیت A و مالاریا) و یا انواعی که به‌زودی معرفی خواهند شد، به‌طور انحصاری در کشورهای درحال‌توسعه، هم‌زمان با انتشار آنها در اروپا و ایالات متحده وارد می‌‌شوند. همچنین، بسیاری از واکسن‌ها در سطح جهانی، در خارج از اتحادیۀ اروپا یا ایالات متحدۀ آمریکا تولید می‌‌شوند. بنابراین، ظرفیت‌های کشورهای درحال‌توسعه برای ارزیابی ایمنی زیستی واکسن بهتر شده است که برای اطمینان و جلوگیری از نگرانی‌ها در عرصۀ جهانی و برنامه‌های موفق واکسیناسیون مفید است. بااین‌حال، اکثر کشورهای کم‌درآمد و درحال‌توسعه هنوز منابع یا ظرفیت فنی برای اجرای مطالعات اپیدمیولوژی به‌موقع و دقیق از ایمنی زیستی واکسن را ندارند و در آنها مشکلات پزشکی جدی با منشأ ناشناخته در زمان واکسیناسیون، به اشتباه به واکسن نسبت داده می‌‌شود. متاسفانه این امر منجر به حذف برنامه‌هایی می‌شود که برای بهداشت عمومی بسیار مفید هستند. درنتیجه این موضوع نیازمند در نظرگیری رویکرد مشترک بین‌المللی، به رهبری WHO، برای بررسی اپیدمیولوژی ایرادات جدی و نادر ایمنی زیستی واکسن در جمعیت‌های ژنتیکی این مناطق است (53).

از آقای دکتر رسایی که در طراحی مطالب این مقاله نقش مهمی داشتند، تشکر و قدرانی می‌شود.

این مقاله پژوهشی مستقل است که بدون حمایت مالی سازمانی انجام‌ شده است. در انجام مطالعه حاضر، نویسندگان هیچ‌گونه تضاد منافعی نداشته‌اند